Ključna razlika med HPLC z reverzno fazo in normalno fazo je, da HPLC z reverzno fazo uporablja nepolarno stacionarno fazo in polarno mobilno fazo, medtem ko normalna faza HPLC uporablja polarno stacionarno fazo in manj polarno mobilno fazo.
HPLC v normalni fazi je najstarejša tehnika HPLC, ki jo je Tswett uporabljal pri ločevanju rastlinskih izvlečkov; v steklenem stolpcu je uporabljal kredo. To je bil klasični način kromatografije, ki je privedel do tega, da so ga poimenovali kot "normalno" tehniko. HPLC z reverzno fazo pa je nasprotno običajni tehniki, ki so jo znanstveniki razvili v zadnjem času.
