Ključna razlika med prvim in drugim messenger sistemom je, da se prvi messenger sistem nanaša na zunajcelične signalne molekule, drugi messenger sistem pa na znotrajcelične signalne molekule.
Prvi in drugi sistem za sporočanje vsebujeta različne vrste signalnih molekul. Prvi glasniki so zunajcelične molekule, pogosto hormoni ali nevrotransmiterji. Nasprotno pa so drugi glasniki znotrajcelične molekule, ki prenašajo signale iz receptorjev celične membrane do tarč znotraj celice. Proces signalizacije celic se začne, ko se signalna molekula (ligand) veže na receptor celice. Ta vezava spremeni znotrajcelično domeno receptorja, ki sproži znotrajcelične signalne poti.
